Alter gilt heute noch als größter Risikofaktor für die Entstehung chronischer Erkrankungen.
Warum ist das so?
Die Gründe, warum Menschen altern und die verschiedensten chronischen Erkrankungen entwickeln, sind nach heutiger wissenschaftlicher Erkenntnis am ehesten mit der Anreicherung sogenannter seneszenter Zellen verbunden.
Was sind seneszente Zellen?
Als seneszente Zellen bezeichnet man Zellen, die durch ein bestimmtes Warnsignal beschädigt wurden. Dieses Warnsignal kann von außen auf die Zelle einwirken oder in der Zelle selbst entstehen. Von außen auf die Zelle einwirkende Schädigungen, beispielsweise nach Bestrahlung durch Chemotherapie ausgelöst, aber auch innerhalb der Zelle wirksame Ursachen, wie gestörter Mitochondrienstoffwechsel mit Anreicherung freier Radikale, Telomerverkürzung, Aktivierung von Onkogenen, hohe Blutzuckerspiegel des Diabetes, hoher Fettsäurespiegel (metabolisches Syndrom), Adipositas und andere metabolische Entgleisungen, führen zur Induktion seneszenter Zellen.
Je mehr seneszente Zellen entstehen, desto schneller schreitet die Alterung voran. Das hängt in erster Linie mit den biologischen Eigenschaften seneszenter Zellen zusammen, denn diese Zellen können sich nicht mehr teilen. Durch Aktivierung von spezifischen Zellkernproteinen werden die für die Teilungsfähigkeit der Zelle wichtigen Zyklokinasen gehemmt, wodurch die Zelle teilungsunfähig wird. Das verhindert die Entstehung von Krebszellen. Allerdings kann die Zelle auch nicht in den Zelltod (Apoptose) übergehen, sie bleibt also intakt und beginnt nach kurzer Zeit, große Mengen entzündlicher Proteine und Moleküle in die Umgebung frei zu setzen. Dieser sogenannte Seneszenz-assoziierte sekretorische Phänotyp (SASP) führt nun sekundär dazu, dass die umgebenden gesunden Zellen auch seneszent werden können und über diesen sich selbst verstärken. Dadurch wird der Alterungsprozess beschleunigt und auch viele wichtige Organfunktionen zunehmend geschwächt. Durch den SASP bedingt, entwickeln sich dann chronische Erkrankungen wie Herzversagen (Seneszenz der Herzmuskelzellen), spröde, faltige Haut (Seneszenz der Epidermis -und Dermiszellen), Autoimmunerkrankungen (Immunseneszenz), Diabetes (Seneszenz der insulinproduzierenden Betazellen in der Bauchspeicheldrüse), Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Multiple Sklerose, ALS (Seneszenz von Neuronen und andere Gehirnzellen) und viele andere mehr.
Dass Seneszenz die Organfunktionen entscheidend schwächt, wurde in vielen Tiermodellen inzwischen überzeugend bewiesen. Zusammengefasst heißt das, dass Seneszenz die Organfunktionen durch den freigesetzten SASP vermindert und auch die Alterungsprozesse unseres Organismus beschleunigt. In Studien an Mäusen konnte gezeigt werden, dass die Gabe seneszenter Zellen zur beschleunigten Alterung und damit auch zu einer signifikanten Verkürzung der Lebenszeit führte. Im Umkehrversuch zeigte sich durch die Reduktion von seneszenten Zellen um nur 30 % mithilfe senolytisch wirkender Medikation (in diesem Fall Dasatinib und Quercetin) eine signifikante Verbesserung der körperlichen Aktivität bis hin zur Normalität.
Dies wurde inzwischen in ersten klinischen Studien auch an Menschen gezeigt. Hier konnte die Nierenfunktion und der Diabetes nach Gabe von Dasatinib und Quercetin (beide wurden über drei Tage pro Monat in einer Menge von jeweils 100mg Dasatinib und 1000 mg Quercetin oral verabreicht), signifikant verbessert werden.
Wie kann man die Seneszenz im Menschen messen?
Es gibt bislang keine Seneszenzmarker, die man direkt aus dem Blut messen kann. Man weiß aber, dass die Expression von CD 38 auf Makrophagen ein indirekter Marker für Altersseneszenz ist. Je höher die Expression von CD 38 auf Makrophagen, desto höher ist der Verbrauch von Nikotinamidadenin (NAD+), einem Enzym, welches für mehr als 500 enzymatische Reaktionen im Menschen verantwortlich ist. Der Verbrauch von NAD+ führt zu verlangsamten Stoffwechselreaktionen, zu vermehrter Seneszenz und beschleunigter Alterung. So konnte in verschiedenen Publikationen gezeigt werden, dass ein Mangel an NAD+ eine Inaktivierung unterschiedlicher Sirtuine auslöst. Sirtuine sind extrem wichtig, alle wichtigen Stoffwechselvorgänge im Organismus des Menschen in Gang zu halten. Die verminderte Aktivierung der Sirtuine hat erheblichen Einfluss auf die Homöostase, also das extra -und intrazelluläre Gleichgewicht von Stoffwechsel -und Hormonprozessen. Ein vermehrter Verbrauch von NAD+ durch Zellen, die CD 38 hoch regulieren (CD 38 ist ein Enzym, welches in Metabolite abbaut), führt mittelfristig zum Absinken der extra -und intrazellulären NAD+ Spiegel. Folglich können Sirtuine nicht mehr ausreichend aktiviert werden und damit werden dann Seneszenzentwicklung und Alterung gefördert. Durch vermehrte Alterung erfolgt ein erhöhtes Risiko für chronische Erkrankungen, wie Neurodegeneration, Diabetes, Herzversagen und Krebs.
